De la ilustre familia de los Guzmán nació en Caleruega (Burgos) el 1171. Sus padres Félix de Guzmán y su madre la Beata Juana de Aza. De esta gran mujer recibió Domingo su primera educación. Cuando sólo contaba seis años fue entregado a un tío suyo, arcipreste, para que le educara en las ciencias. A los catorce años fue enviado al Estudio General de Palencia, que era el más famoso de España para que se formara en todo el saber de aquel tiempo, que abarcaba las ciencias humanas y la misma teología.

Era canónigo de Osma, cuando se sintió llamado a evangelizar a las tribus nómadas de Rusia. Pero el papa Inocencio III le envió a la región de Toulouse, que sufría los embates de la herejía cátara (1206). Domingo comprendió que no conduciría a los hombres a Cristo sino predicándoles el Evangelio y viviendo en medio de ellos conforme al dicho Evangelio.

Predicación y pobreza constituyeron desde entonces el alma de su acción apostólica. Al sumársele algunos compañeros, no tuvo otro programa que ofrecerles: serían Predicadores, apasionadamente solidarios de la verdad, y Mendicantes, a ejemplo de aquellos que arrastraba tras de sí Francisco de Asís. Mientras los hermanos se entregarían a esta suerte de apostolado, las hermanas les sostendrían desde la clausura con sus oraciones.

El papa Honorio III aprobó tal programa en 1216. El Señor le concedió a Domingo sólo cinco años para cumplir su misión de sembrador. Durante este tiempo, Domingo peregrinó sin descanso a través de Francia, España e Italia.

Una de sus religiosas trazó el siguiente retrato de Domingo: «Era de estatura mediana, cuerpo delgado, hermosos ojos, manos largas y bellas y de una voz sonora. Su cabellera se mantenía completa, salpicada, por algunos cabellos blancos. Se mostraba siempre sonriente y alegre, a no ser que le dominara la compasión por alguna aflicción del prójimo».

Nos hallamos ante un hombre gigante. De él se han dicho elogios bien merecidos. He aquí algunos: "Apóstol de Francia. Gloria de España. Protector de Italia. Monje y caballero del espíritu. Alma de silencio y lengua de verdad. Cenobita y trovador del Evangelio. Ilustre fundador de la Orden de Predicadores. Dante en la Divina Comedia le llama "Esplendor de luz querúbica". Y la liturgia: "Como la estrella de la mañana, como la luna llena en el estío, como el sol refulgente, así brillas tú en la Iglesia de Dios".

A él se atribuye también el origen del Santo Rosario que "como compendio del Evangelio" y "devoción de las almas sencillas y contemplativas" tanto bien ha hecho y hace a quienes lo rezan con devoción. Ya en vida gozó de gran fama de santidad no sólo por los muchos milagros que el Señor obró por su medio sino por la vida tan santa que llevaba y comunicaba a los demás. En Bolonia volaba al cielo, a los cincuenta años de edad, el 6 de agosto de 1221.