El 20 de noviembre de 1650, recibió la ordenación sacerdotal y la consagración episcopal, el 19 de enero de 1651. Después de retirarse durante algún tiempo en su ciudad natal, tomó posesión efectiva de su sede, en febrero de 1652. En 1656, regresó a Roma en donde vivió hasta que fue elegido Sumo Fue un Papa muy piadoso, austero, amante de la pobreza. Cuando tomaba una decisión para bien de la Iglesia, no había nada que lo hiciera retroceder. Se considera que antes de llegar a ser Papa era más un administrador que un pensador. Esto no fue determinante. Si los actos más sobresalientes de su pontificado fueron provocados por el anhelo de administrar la Iglesia, de defenderla y de reformarla, su actuación apologética, aunque menos brillante, fue también de importancia profunda y duradera.

Inocencio XI fue enemigo del nepotismo. Su atención se enfocó hacia la moralidad de la enseñanza religiosa. Se ocupó de la reforma de los dominicos de Toscana y Lombardía, y de las cistercienses de Polonia. Aprobó dos nuevas congregaciones y, en 1686, la regla de la Tercera Orden Franciscana.

Luchó, aplicando las leyes canónicas, contra la declaración del 10 de febrero de 1673, en la que Luis XIV extendió los privilegios temporales que concedían la rey la potestad de nombrar a los obispos para las sedes vacantes en las diócesis del mediodía que habían sido exceptuadas hasta entonces. Además, se adjudicó el derecho de nombrar a las abadesas de los monasterios y a los titulares cuando estaban vacantes las sedes episcopales.

Fue sepultado en San Pedro. Gozó de una reputación de santidad tal, que su causa fue introducida el 23 de junio de 1714, todavía en vida de Luis XIV. Finalmente, fue beatificado por el Papa Pío XII, el 7 de octubre de 1956.